Миоинозитол - безопасный и альтернативный подход  

к лечению бесплодных женщин с СПКЯ:

исследование по данным наблюдений, проведённое в Германии

*Международный эндокринологический журнал
Т.  2016, ст. ID 9537632
http://dx.doi.org/10.1155/2016/9537632
Педро-Антонио Регидор¹
Адольф Эдуард Шиндлер^2
1Frauenklinik MünchenWest, Schmiedwegerl 2-6, 81242 Munich, Germany
²Institut für Medizinische Forschung, Hufelandstraße 55, 45122 Essen, Germany

Использование 2 х 2000  мг миоинозитола + 2 х 200 µг фолиевой кислоты в день является безопасным и перспективным средством эффективной борьбы с симптомами  бесплодия у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Исследование по данным наблюдений было проведено в сотрудничестве с немецкими гинекологами, используя анкетный опрос, чтобы собрать данные по показателям овуляции и беременности у пациенток с СПКЯ и бесплодием. В этом исследовании 3602 бесплодных женщин использовали миоинозитол и фолиевую кислоту 2-3 месяца в дозе 2 х 2000 мг  миоинозитола + 2 х 200 µг фолиевой кислоты в день. Уровни тестостерона, свободного тестостерона и прогестерона были проанализированы до и после 12 недель лечения в подгруппе из 32 пациенток. Среднее время использования препарата составило 10,2 недель. В это время у 70% из этих женщин восстановилась овуляция, и 545 женщины забеременели. Показатель наступления беременности с оставил 15.1% от всех использовавших миоинозитол и фолиевую кислоту женщин. В 19 случаях использовалось сопутствующее лечение  кломифеном или дексаметазоном. Была зарегистрирована одна беременность двойней. Уровни тестостерона изменились с 96,6 нг/мл до 43,3 нг/мл, а  прогестерона - с 2,1 нг/мл до 12,3 нг/мл ( р<0.05) после 12 недель лечения. Побочный эффект лечения  у пациентов не был обнаружен. Данное исследование показало, что имеется новый вариант лечения пациенток с СПКЯ и бесплодием. Достигнутые показатели беременности  находятся, по крайней мере, в эквивалентном диапазоне или даже превосходят те, которые были достигнуты другими исследователями при помощи метформина.

 

1. Введение

СПКЯ является самой частой причиной нарушений менструального цикла, дисфункции яичников и бесплодия у женщин. Исследования по данным наблюдений показали, что до 15% женщин страдают этими нарушениями во время их репродуктивной жизни. Этиопатология СПКЯ не ясна, но вероятнее всего ключевым фактором является генетическая причина, на которую влияют гестационная среда и образ жизни. Самыми частыми признаками СПКЯ являются гиперандрогенизм, хроническая ановуляция, типичная картина ПКЯ при УЗИ и проблемы кожи, например, прыщи, гирсутизм и себорея. Кроме того, недавно было обнаружено, что резистентность к инсулину играет ключевую роль в клиническом развитии СПКЯ  почти у всех женщин. Были описаны тяжёлые нарушения чувствительности к инсулину с компенсаторной гиперинсулинемией не только у пациенток с СПКЯ и ожирением, но также и у худых женщин. В связи с этим активно поддерживается гипотеза о том, что резистентность к инсулину не зависит от веса. В частности, развившаяся гиперинсулинемия может вызвать избыток продукции андрогенов у женщин с СПКЯ двумя различными путями: первый – это прямая стимуляция выработке андрогенов яичниками, и другой – это сокращение уровня полового гормона, связывающего глобулин (ПГСГ).

Из-за ключевой роли инсулина в этиопатологии СПКЯ, много лет такие сенситайзеры инсулина, как метформин, пиоглитазон или троглитазон считались возможными терапевтическими вариантами решения этих проблем. В  последнее время метформин использовался для лечения пациенток с гиперинсулинемией для улучшения функций яичников с последующими ановуляцией, нерегулярными ­менструальными циклами и проблемами бесплодия.

Рисунок 1: Механизм действия миоинозитола в клетке

 

Тем не менее, когда метформин используется в терапевтическом диапазоне дозы, он имеет несколько побочных эффектов, а именно: метеоризм, диарея и тошнота, поэтому многие пациентки не могли использовать эту возможность лечения длительное время.

В связи с этим, параллельно с обычным использованием метформина и других сенситайзеров инсулина для лечения СПКЯ в последние годы были исследованы другие терапевтические альтернативы.

Миоинозитол  является одной из самых интересных молекул, которые были изучены для лечения СПКЯ.

Вещество инозитол – это химическое соединение с формулой C₆H₁₂O₆ или (-CHOH-) ₆, шестиатомный спирт (полиол) циклогексана, с пятью экваториальными и одной осевой гидроксильными группами. Он широко присутствует в природе. Всего существует девять различных форм стереоизомера, но миоинозитол является самым часто встречающимся в природе. Фактически, миоинозитол находится во многих растениях и в тканях животных. Второй наиболее частой формой является D-хиро-инозитол. Важно различать по ­составу лецитин, который биодоступен для человека и фитат зёрен, который не являются биодоступным. Продукты с самой высокой концентрацией миоинозитол – это фрукты, бобы, зёрна и орехи.

В прошлом инозитол называли “ сахар миометрия”, но в действительности это вещество не принадлежит к группе углеводов, если мы используем современные определения. Определение инозита как витамин В также  противоречиво, поскольку инозитол не является первичным веществом. Он может образовываться в клетках человека из глюкозы. Несколько исследований доказали, что молекула инозитола вовлечена непосредственно в сигнализирование клетке инсулином.

Если говорить о СПКЯ, то несколько исследований выявили, что один из механизмов образования дефицита инсулина запускается посредником - инозитолфосфогликаном (ИФГ) и что дефицит инозитола в инозитолфосфогликане отвечает за резистентность к инсулину. Было доказано, что ­введение D-хиро-инозитола (преобразованного из миоинозитола внутри клеток) могло уменьшить резистентность к инсулину (См. Рисунок 1).

Действительно, миоинозитол, как второй мессенджер, играет основную роль в сигнальных путях клеток. В частности, действие миоинозитола при развитии СПКЯ связано с лучшей чувствительностью к инсулина и следующим за этим увеличенным потреблением глюкозы внутри клеток.

Все эти доказательства привлекли новый клинический интерес к  миоинозитолу, как потенциальному сенситайзеру  инсулина, который можно использовать как безопасный и эффективный вариант лечения  пациенток с СПКЯ, поскольку он восстанавливает их метаболические свойства и затем индуцирует овуляцию у бесплодных пациенток с СПКЯ. Исследования сообщают также об очень хорошей безопасности этой молекулы, даже когда доза составляет 12 г/день, что сопровождалось только  слабовыраженным побочным действием на ЖКТ.

Цель данного исследования состояла в том, чтобы определить показатель наступления беременности при использовании комбинации миоинозитола и фолиевой кислоты  пациентами с СПКЯ в Германии, а также установить, можно ли использовать эту молекулу как более безопасный вариант лечения этого заболевания, направленного на  улучшение фертильности.

 

2. Пациентки и Методы

Была создана стандартизированная анкета (См. Приложение), которая ­ была предложена 245 гинекологам в Германии в период между июнем 2014 и мартом 2015. В это время были получены отчёты  о 3602 женщине с СПКЯ и бесплодием согласно классификации, предложенной в Роттердаме. Эти женщины начали принимать миоинозитол и фолиевую кислоту в дозах 2000 мг миоинозитола и 2 х 200 µг фолиевой кислоты в день. Курс продолжался в течение, по крайней мере, 2-3 месяца. Первичный результат исследования должно было определить восстановление овуляционной функции и показатель наступившей  беременности после лечения. Беременности  были зарегистрированы гинекологами и внесены в базу данных, и за этими женщинами  наблюдали во время всей беременности. Вторичным результатом была оценка побочного действия препарата пациентками, принимавшими его. В подгруппе пациенток были также оценены уровни гормонов, в частности уровни тестостерона, свободного тестостерона и прогестерона. В этой же группе пациенток был также проверен исход беременностей.

 

3. Результаты

Была проведена оценка данных о 3602 пациентках с синдромом ПКЯ. Согласно полученным отчётам, у 2520 женщин улучшилась цикличность менструаций. Среди них 545 женщины  забеременели. Эти беременности произошли после приёма миоинозитол и фолиевой кислоты в течение двух - трех месяцев. Это означает, что у 15.1% исследованных женщин наступила беременность во время данного наблюдательного исследования. Не были зарегистрированы беременности двойней.

О каких-либо побочных эффектах в пациенток, принимавших миоинозитол и фолиевую кислоту не сообщалось.

Рисунок 2 показывает данные по подгруппе из 32 пациенток, у которых оценили уровень гормонов, причём, ­наблюдалось существенное улучшение ­уровней андрогенов и повышение уровня прогестерона.

Это показано в Таблице 1. В Приложении показана используемая в Германии анкета. Кроме того, из 32 женщин, которые стали беременными, у 5 был выкидыш, а остальные 27 родили здоровых новорождённых.

 

Таблица 1. Уровни гормонов до и после лечения миоинозитолом

 

	Всего тестостерона (нг/дкл)	Свободный тестостерон (нг/дкл)	Прогестерон (нг/дкл)
До лечения	96,6 ± 7,5	1,2 ± 0,7	2,1 ± 0,6
После лечения	43,3 ± 5,3	0,35 ±0,1	12,3 ± 1,3

 

        

Рисунок 2: Число пациенток и показатель наступления беременности

 

4. Обсуждение

Несмотря на понятную ограниченность исследования-наблюдения, получены надёжные данные, т. к. можно проанализировать состояние  большого круга пациенток. Данное исследование показало, что появилась новая методика лечения пациенток с СПКЯ и бесплодием. У 70% пациенток после лечения восстановилась овуляция. Кроме того, достигнутые показатели наступившей беременности находятся, по крайней мере, в диапазоне эквивалентном или даже выше тех, о которых сообщали при лечении сенситайзером инсулина метформином. Karimzadeh и Javedani сообщили, что у 14.4 % пациенток  из 90 женщин наступила беременность, а Legro и др. сообщили о 12.3% зачатия в когорте из 75 женщин с СПКЯ.

Эти интересные результаты,  видимо, связаны с механизмом действия миоинозитола. Введение этой молекулы, действуя как прямой мессенджер информации инсулину и улучшая потребление глюкозы тканями организма, могло улучшить резистентность к инсулину у женщин с СПКЯ, действительно восстанавливая их гормональное состояние и процесс овуляции.

Другое важное доказательство также связано с различием между миоинозитолом и метформином в плане безопасности и соблюдения больными схемы лечения. Пациентки, получавшие метформин, обычно сообщали о побочных эффектах, в частности от лёгких до серьёзных побочных эффектов в желудочно-кишечном тракте, таких как боль в животе, тошнота и диарея. Только в редких случаях развивались очень серьёзные побочные эффекты, например, молочный ацидоз. С другой стороны, лечение миоинозитолом является безопасным и хорошо переносится, во всяком случае, оно способно дать такие же результаты как метформин в плане клинической эффективности.

Недавно много исследований продемонстрировали, что улучшение показателя овуляции и регулирование менструальных циклов было получено при комбинированном использовании 4 г миоинозитола с 400 µг фолиевой кислоты в день. Gerli и др. показали в проспективном исследовании, что в группе пациенток, получающих миоинозитол + фолиевую кислоту, в 82% случаев  восстановилась овуляция, тогда как это наблюдали только в 63% случаев в группе пациенток, которые получили плацебо. Таким же образом у 70% пациенток из группы миоинозитола менструальный цикл стал регулярным после 16 недель лечения, тогда как только у 13% женщин из группы плацебо наблюдали восстановление цикла.

В исследовании Rafone и др., в котором сравнили действие миоинозитола (2 х 2000 г + 200 µг в день) и метформина (1500 мг в день) у женщин с синдромом ПКЯ, было обнаружено, что число беременностей было явно выше в группе миоинозитола, чем в группе метформина.

Некоторые другие исследования с другими пациентками показали эффективность миоинозитола в улучшении фертильности пациенток с СПКЯ, благодаря лучшей резистентности к инсулину у этих женщин.

Много исследований обнаружили, что лечение  миоинозитолом  в сочетании с фолиевой кислотой в классической дозировке (2  х 2000 г миоинозитола + 200 µг фолиевой кислоты в день) приводит к существенным позитивным изменениям метаболических и гормональных параметров. Costantino и др. показали в двойном слепом, контролируемом плацебо исследовании, что миоинозитол привел к статистически существенному улучшению кровяного давления, уровня триглицеридов, холестерина, глюкозы и инсулина после перорального теста на толерантность к глюкозе  (нагрузка 75 мг глюкозы). Эти улучшения были достигнуты после 16 недель лечения. Измерение уровня гормонов показало существенное уменьшение количества всего и свободного тестостерона в сыворотке, но в то же время уровни прогестерона, как маркера овуляции, существенно повысились в группе пациенток, получавших миоинозитол (См. Таблицу 1). Это доказывает, что лечение миоинозитолом привело не только к позитивным изменениям в метаболических параметрах, но также и к снижению повышенного уровня  андрогенов, а впоследствии к улучшению состояния проблемной  кожи (прыщи или гирсутизм).

Эти данные подтверждаются нашими собственными данными, поскольку  мы наблюдали  повышение уровня  прогестерона с 2.1 нг/мл до 12.3 нг/мл. К тому же, было отмечено сокращение уровней тестостерона (с 96.6 нг/мл до 43.3 нг/дкл) и свободного тестостерона (с 1.2 нг/мл до 0.35 нг/мл).

Мета-анализ литературных данных, сделанный  Unfer и др., проверил правильность этих данных. Он показал, что в проанализированных исследованиях, где использовалась схема 4000 г миоинозитола + 400 µг фолиевой кислоты, не было отмечено побочных эффектов, в частности у тех, кто использовал другой сенситайзер инсулина, например,  метформин в дозе 1500 мг в день.

Улучшение индукции овуляции с помощью миоинозитола, одного и в комбинации с кломифен цитратом, при синдроме поликистозных яичников у пациенток с резистентность к инсулину было также подтверждено в работе  Kamenov и др. Будет ли добавление  мелатонина выгодным, должны подтвердить дальнейшие исследования, но первые данные предполагают это.

Это подтверждает, что миоинозитол не только является эффективной альтернативой в лечении пациенток с СПКЯ, но он также  безопасен, поскольку не отмечено побочного эффекта при стандартной дозировке препарата. С другой стороны, соблюдение пациентками схемы лечения приводит к лучшим результатам в регулировании овуляции, лечении гиперандрогенизма и улучшению метаболических параметров  пациенток с СПКЯ.